【人民日报】中国科学家揭示抑郁症靶点5-羟色胺受体的结构基础

  5-羟色胺,因为赋予人们感受快乐和幸福的能力而被称为“快乐神经递质”。作为一种重要神经递质,它参与人体广泛的生理功能,包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性。该系统的失调,可能引起多种精神类疾病,如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的,明确它们的分子结构和功能机制,将为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。

  3月25日,中国科学院金莎娱乐app下载官网徐华强和蒋轶团队,联合浙江大学张岩团队以及国内外多个研究组,在《自然》杂志上发表了最新研究成果,在国际上首次报导了3种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构,揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能,以及抗抑郁症药物阿立哌唑(Aripiprazole的分子调节机制。

  过去科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少,使得新型靶向药物的研发十分困难。为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物,研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了3种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构:抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构,偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构。这些结构为靶向药物开发提供了重要基础。

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  3种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构

  5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白,除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外,脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。但由于技术困难,科学家对脂质调控膜蛋白的机制尚不清楚。徐华强团队突破多项技术难题,在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。 

  科研人员发现,磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区,直接参与了受体的激活,并且胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药,被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制,将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全、有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。

  该课题由金莎娱乐app下载官网徐华强/蒋轶研究团队领衔,联合浙江大学张岩教授团队合力攻关,得到了中外多位学者的大力协助。博士生徐沛雨、黄思婕、张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和金莎娱乐app下载官网程曦副研究员为论文共同第一作者。他们的工作获得了上海市、科技部重点研发计划等多个项目资金资助。

责任编辑:姜泓冰