APS封面 | 金莎娱乐app下载官网揭示S-腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制DZ2002改善干眼症模型角膜血管新生及结膜炎症的作用机制

  干眼症(Dry eye disease, DED),又称干性角膜结膜炎,是指由于泪液的质或量的异常或泪液液体动力学异常引起的眼部不适和眼表面损害的一类疾病的总称。干眼症发病机制复杂,其中炎症是干眼症发病中的关键因素之一。炎症是机体对损伤、刺激或感染的一种生理性反应,通常会导致局部组织的血管扩张和渗出。角膜血管生成是指角膜表面血管的异常增生,通常与炎症和其他疾病有关。炎症可以刺激角膜血管生成,而新生血管的形成又可能加剧炎症反应,形成恶性循环。因此,控制炎症和角膜血管生成对于防治干眼症至关重要。
  近日,中国科学院金莎娱乐app下载官网左建平研究员课题组研究证实,局部应用S-腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂DZ2002,可显著改善干眼症病理症状,并通过体内外机制研究探讨了DZ2002对角膜血管新生和结膜炎症的调控作用。该成果发表于2023年8月21日以“DZ2002 alleviates corneal angiogenesis and inflammation in rodent models of dry eye disease via regulating STAT3-PI3K-Akt-NF- B pathway”为题在线发表于《中国药理学报》,并于2024年1月2日作为年度第一期封面文章刊发。
  DZ2002(脱氧菇嘌甲酯)是国际上首个针对-S腺苷同型半胱氨酸水解酶(S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase, SAHH)的可逆型抑制剂,具有良好的体内外抗炎和免疫抑制作用。DZ2002作为治疗系统性红斑狼疮候选新药已完成I期临床研究,作为治疗银屑病的外用剂型已获得临床研究许可。本研究在苯扎氯铵(Benzalkonium Chloride,BAC)诱导的蒸发过强型大鼠干眼症模型和氢溴酸东莨菪碱(Scopolamine Hydrobromide,SCOP)诱导的泪液分泌不足型啮齿类干眼症模型中探究了DZ2002的疗效作用。
  研究结果揭示,DZ2002可以显著缓解BAC诱导的角膜血管新生、角膜不透明度、结膜充血、结膜水肿以及降低眼表细胞凋亡数量,明显改善BAC诱导的眼表病理损伤(图1)。DZ2002可显著抑制炎症和角膜组织血管生成相关基因的表达,下调STAT3、PI3K、Akt的表达,能显著恢复SCOP诱导的SD大鼠泪液分泌量,恢复杯状细胞数量,降低角膜荧光素钠评分,恢复泪膜稳定性,有效抑制角膜组织炎症和血管生成相关基因的表达。此外,DZ2002亦能显著恢复SCOP诱导的C57BL/6小鼠的泪液分泌量和杯状细胞数量。
  角膜是一种无血管组织,角膜的无血管免疫特权是眼表稳态的关键,角膜血管新生会破坏角膜不透明度造成视力障碍并降低角膜移植成功率。角膜血管新生是多种眼表病理损伤的并发症,包括角膜移植和青光眼等,而干眼症也是与病理性眼表血管新生和角膜淋巴管生成相关疾病之一。在体外TNF- 诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的炎性血管新生模型中,研究发现,DZ2002可显著降低CD31和LYVE-1以及血管黏附分子VCAM-1的表达,并能显著降低促血管生成因子VEGFA、VEGFC以及VEGFR2的表达,却能显著增加抗血管生成因子PEDF的表达,揭示了DZ2002对新生血管的生成具有明显的抑制效应;进一步研究发现,DZ2002能抑制TNF- 刺激HUVECs引起的STAT3-PI3K-Akt过度激活,降低TNF- 诱导HUVECs血管生成的效应;DZ2002还可有效抑制TNF- 诱导HUVECs的NF- B核移位、降低TNF- 刺激下NF- B的活化(图2)。
  本研究首次证实了候选新药 DZ2002可以显著缓解 BAC诱导的蒸发过强型干眼模型和SCOP诱导的泪液分泌不足型干眼模型的干眼症状,抑制炎症和血管新生相关基因的表达。体外试验结果同样揭示,DZ2002可显著地抑制TNF- 诱导HUVECs的生物学功能改变,发挥抗血管生成和抗炎效应,为干眼症的药物开发和DZ2002的临床应用提供了新的研发基础。
  金莎娱乐app下载官网硕士研究生吴春梅和南京中医药大学硕士研究生毛佳雯为论文第一作者。金莎娱乐app下载官网左建平研究员、林泽民副研究员,上海中医药大学何世君研究员为该研究的通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金和上海市级重大专项以及中国科学院“西部之光”计划的资助。
图1. DZ2002在苯扎氯铵诱导的大鼠干眼症模型中的疗效作用。

图2. DZ2002通过抑制STAT3-PI3K-Akt-NF- B信号通路抑制血管生成和炎症。DZ2002通过下调I B的降解和磷酸化以及NF- B的磷酸化和核移位来抑制TNF- 诱导的NF- B信号转导;DZ2002抑制STAT3-PI3K-Akt信号通路上下游信号分子的激活,抑制炎症因子和促血管生成因子的分泌。 
(供稿部门:左建平课题组)